HPV疫苗

HPV疫苗是一种预防HPV感染的一种预防疫苗，HPV全陈人类乳头瘤病毒，目前被认为是诱发宫颈癌的重要因素，所以能够防止这种疾病的HPV疫苗也称之为宫颈癌疫苗。2006年6月，HPV疫苗获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，成为世界上第一个预防癌症的疫苗。由于是对癌症的可能性预防手段，这种疫苗也是被寄予厚望，但是最终能否为人类完全免疫这种疾病，仍需要观察。

Gardasil：四合一HPV子宫颈癌疫苗，能够有效预防HPV16、18型号(高危致癌型)，HPV6、11型号(低危致癌型)，100%预防高危致癌的HPV16、18新高，可减低70%换子宫颈癌、75——80%患肛门癌、75%患外阴癌、65%患阴道癌。100%减低引致生殖器官湿疣(椰菜花)的HPV6、11型号的感染，可降低超过90%患生殖器官湿疣的风险。男性方面：能减低患上肛门癌、生殖器官湿疣(椰菜花)及传播HPV病毒的传播可能性。

Gardasil9(2016年4月20日上市)：九合一HPV子宫颈癌疫苗，能够有效预防HPV16、18、31、33、45、52及58型号(高危致癌型)，HPV5、11型(低危致癌型)，100%预防高危致癌性的HPV16、18、31、33、45、52及58型号可减低90%患子宫颈癌、90——95%肛门癌、85——90%外阴癌、80——85%阴道癌以及相关癌前突变的风险。100%减低引致生殖器官湿疣(椰菜花)的HPV6、11型号的感染，可以降低超过90%患生殖器官湿疣的风险男性：能降低患上肛门癌、生殖器官湿疣(椰菜花)及传播HPV病毒的风险。

HPV疫苗注射时间

小孩九至十岁已经可以进行子宫颈癌疫苗接种。专家建议在开始有性行为之前注射疫苗是最为理想的，疫苗才能达到最好的效果。当然已经有性行为的女士也同样适合注射子宫颈癌疫苗。

而任何女性都有机会患上子宫颈癌。有可能在青少年时期已经解除到HPV病毒。至少有75%有行为的男女都曾感染过HPV病毒。虽然说感染HPV病毒初期是没有明显的症状的。但持续的HPV病毒感染却会引发子宫颈癌等相关疾病。

而及早接种子宫颈癌疫苗却能打打减轻感染HPV病毒的机会。专家认为十一岁至十二岁为接种子宫颈癌疫苗的最佳年龄。越早接种效果越好。为了宝妈和孩子未来的健康生活，建议在这个时间段进行疫苗的接种。

HPV疫苗上市

预防HPV感染最好的办法是不与任何的生殖器接触，但这是很难办到的，即使戴了避孕套，未被避孕套覆盖的区域也可能造成感染。据悉，女生如果大学一年换一个男朋友，毕业时被HPV感染的概率超过85%。一个简单可行的办法是，与自己的性伴侣保持长期、固定的关系是最大限度地预防生殖器HPV感染的有效措施。然而，即便如此还是很难明确性伴侣以前是否感染过。

2006 年，世界上第一支可以预防癌症的疫苗——HPV疫苗，由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，并获得世界卫生组织(WHO)的认可。早在2014年，WHO就发布指南，呼吁大家接种宫颈癌疫苗，认为接种宫颈癌疫苗和定期进行宫颈筛查，是最有效的防控措施。

截止目前已有一百多个国家引进了宫颈癌疫苗，其中超过六十多个国家推行了国家疫苗接种。这些国家中，有相当一部分将之称为“宫颈癌疫苗”，尽管这不够严谨，但国际上普遍认定，HPV 疫苗对9-45岁的女性都有预防效果，如果女性能在首次性行为之前注射 HPV 疫苗，会降低 80%——90%的宫颈癌及癌前病变发生率。

虽然从2007年HPV疫苗就开始了中国内地的上市之路，但由于新药审评标准存在争议，它依然是被禁止的。有学者研究显示，2006-2012 年间，因为9到15岁的女孩未能接种HPV疫苗，可能造成中国未来38万的宫颈癌新发病例和21万宫颈癌死亡病例。

2016年7月18日晨间，葛兰素史克(GSK)向第一财经独家确认，宫颈癌疫苗获准中国上市，其“希瑞适®” (人乳头状瘤病毒疫苗[16型和18型])获得中国国家食药监总局(CFDA)的上市许可，成为中国首个获批用于预防宫颈癌的HPV疫苗。

关于HPV的几个问题

【问题一】宫颈癌疫苗在香港已上市多年，为什么直到现在国家食药监局才引入内地?

【解读】记者调查发现，疫苗在中国之所以迟迟未能获批，其主要原因是我国的药物审评中心采用与欧美不同的疗效判断标准。由于从HPV持续感染到演变为宫颈癌，可能需要15-20年，也就是说，如果要看到以宫颈癌发生率为研究终点的临床试验结果，最快也要到2020年前后。为了不让千万年轻女性丧失预防的机会，美国进行了“优先审批”，所以疫苗才能提前上市。上海市食品药品安全研究会会长唐民皓认为，审批部门应进一步加快审批步伐，“正视市场需求和加强监管并行不悖。地方药监局加强市场的清查，审批源头还是需要加快”。

【问题二】年龄超过26岁，注射HPV疫苗就没用了吗?

【解读】上海市职业药师协会副会长、副主任药师石浩强说，从疫苗作用机制上说，全年龄段都适合接种HPV疫苗，但是因为在中国获批的适应症是9-25岁的女性，所以要根据说明书来使用。但后续会和药监机构密切沟通，探讨如何基于国外现行的适应症年龄来更新说明书。“以前的研究发现，25岁以后注射产生的抗体相对较弱，保护效果降低。从个人角度，注射年龄越小，保护效果越好，但不意味着大年龄接种就没有意义”。

复旦大学附属妇产科医院副主任医师卢媛说，年龄的限制并不是绝对的，一些机构还建议将11-12岁列为最佳接种年龄。在部分国家和地区，年纪较大的女性也可以打，接种的年纪延长到了45岁。从理论上来说，几岁都可以接种，但预防的效果会随着年龄的增长而下降。

【问题三】如果有过性生活，注射HPV疫苗就没有效果了吗?

【解读】石浩强认为，发生初次性生活之前，是接种HPV疫苗最理想的时期。根据国家和地区的不同，建议接种的年龄也不一样。最早9岁时可以开始注射，一般而言，越早注射保护效果越好。“HPV疫苗从作用机制上讲，是预防HPV的持续感染。理论上说，即使已经感染HPV病毒，接种疫苗后也可以起到预防继续感染的作用，但是保护效果必然不如未感染注射来的好。”

卢媛说:“关键是看有没有性生活。性接触是HPV病毒的主要传播途径之一，有了性生活的女性，很可能已经感染了HPV病毒的部分亚型。因此，比较建议没有性接触的女性来打。”

卢媛还提醒，不是代表打了疫苗就可以万事大吉。HPV疫苗的亚型很多，现在中国食药监批准的疫苗只对16、18两种亚型有效，但高危的亚型还有33、53等多种。因此，即使打过疫苗，有性接触的女性还是应正常定期随访。

【问题四】HPV疫苗安全性如何?

【解读】食药监总局表示，此次获批上市的疫苗系采用杆状病毒表达系统分别表达重组HPV16和18型的L1病毒样颗粒，经纯化，添加氢氧化铝佐剂等制备的双价疫苗。研究数据表明，该疫苗在国内目标人群中应用的安全性和有效性与国外具有一致性。

卢媛说，HPV疫苗是灭活疫苗，理论上没有什么安全性问题，禁忌人群也和普通疫苗没有太大区别。经期并不会影响疫苗接种，但一般而言，即使没有发现这一疫苗对孕妇和胎儿会产生不良的影响，孕期也一般不建议打疫苗。

对于2013年曾曝出的日本30多名女性接种后出现浑身疼痛的情况，石浩强说，任何疫苗本身就是抗原，均有产生不良副作用的可能，对保存温控条件、注射技术等都有一定要求，且个体差异亦较大，但大概率事件还是安全的。全球各国，包括FDA，欧盟和CFDA都批准了HPV疫苗的适应症，其有效性和安全性还是令人放心的。

【问题五】这种疫苗的费用如何?国内自主宫颈癌疫苗是否正在研发?

【解读】HPV疫苗接种的价格在各个国家不同，大约需要数千元。葛兰素史克副总裁、中国/香港区处方药及疫苗部总经理季海威表示，将探索创新的定价方式，以支持“希瑞适”纳入国家计划免疫项目。

HPV疫苗目前的弊端

一、较高的价格

一种疫苗首先要看是否有效，其次要看价格或成本高低。因此，衡量宫颈癌疫苗也需要首先从这两个因素组成的性价比上来判断。

20世纪70年代，德国研究人员哈拉尔德·楚尔·豪森(Harald Zur Hausen)发现，部分宫颈癌是由HPV诱发。HPV病毒通过性行为传播，在已发现的两百多种类型的HPV病毒中，约71%的宫颈癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起，此后也发现HPV6、HPV11也能诱发宫颈癌，于是宫颈癌疫苗现在主要分为四价和二价疫苗。

美国默沙东公司的宫颈癌疫苗加达西(Gardasil)于2006年首先在美国上市，这是一种四价疫苗，主要预防由HPV6、HPV11、HPV16、HPV18四种病毒诱发的宫颈癌。此后又有英国葛兰素史克公司生产的另一种疫苗卉妍康(Cervarix)上市，这是一种二价疫苗，主要预防由HPV16和HPV18诱发的宫颈癌。

现在，宫颈癌疫苗在发展中国家尚未广泛引进和使用，中国内地人要注射这种疫苗需要到香港去。但是，需要注射三次，一次仅疫苗就需要约1500元人民币，加上三次的交通费，全部成本需一万多元，这是一般人难以承受的。即便HPV疫苗正在印度进行人体试验，3剂HPV疫苗售价也要150美元。在美国，每针宫颈癌疫苗费用为120美元，全部接种下来是360美元，即便如此，这个价格也让许多低收入家庭望而却步，不过不在保险覆盖范围内的9-18岁女性可以免费接种宫颈癌疫苗。

在德国，全部接种三剂疫苗总共需要花费150欧元。不过，德国国家保险公司从2008年9月起为所有接受疫苗注射的女孩支付全部费用。即便国外的宫颈癌疫苗接种由政府埋单(实际上也是纳税人埋单)，宫颈癌疫苗的价格也显得昂贵，此外，接种时间较长，需要接种三次。

二、两次接种

最近加拿大英属哥伦比亚大学的西蒙·多布森(Simon R. M. Dobson)等人发表在《美国医学会杂志》上的一则研究结果为改进HPV疫苗带来了新希望，从而有可能使疫苗的性价比更好，也更能让人接受。

多布森等人的研究获得的结论是，少女接种2次HPV疫苗所产生的抗感染水平可能与接种3次疫苗的年轻女性相当。这项研究主要是针对四价HPV疫苗，在2007年8月至2011年2月共有830名加拿大女性参与，但只有81%的人提供了用于跟踪研究的血液样本。有261名9-13岁女孩随机性地在0、2及6个月时接受了3次HPV四价疫苗的接种，而259人在0及6个月时接受了2次该疫苗的接种。此外，有310名16-26岁女性在0、2及6个月时接受了3次HPV四价疫苗的接种。

对她们体内的抗HPV抗体水平的检测是在0、7、18、24和36个月时进行的。结果显示，对于所有4种HPV基因型，接受2次疫苗接种的女孩体内的抗体水平的几何平均滴度(GMT)不低于接受3次疫苗接种女性的相对应的几何平均滴度。

既然多布森等人的研究表明那些接种2次HPV疫苗的女孩对HPV-16和HPV-18的免疫效果并不差于那些接种3次疫苗的年轻女性的免疫效果，就有可能在未来只接种两次，因而节省费用和时间。不过，多布森表示，在建议减少接种次数的做法之前，还需要获得更多的有关免疫期长短的数据。

三、安全性和伦理问题

自HPV疫苗进入实际使用后，其安全性和伦理问题也断断续续地出现了。在安全性上面，最近的一次麻烦出现在日本，使得人们对HPV疫苗安全性的担心再次上升。2013年7月初，据日本NHK网站报道，在2013年上半年有三十多名日本女性接种HPV疫苗后出现浑身疼痛，而且经过治疗后病情不见好转。

日本女性接种的HPV疫苗是葛兰素史克公司生产的二价疫苗卉妍康(Cervarix)。日本厚生劳动省已针对HPV疫苗召开了两次会议。5月的第一次会议认为没有理由担心HPV疫苗的整体安全性，但6月14日厚生劳动省的第二次会议决定：暂时中止“主动推荐”现有的两种HPV疫苗(Cervarix和Gardasil)，并要求生产厂商提供增补数据。同时，HPV疫苗的接种仍然包含在日本政府提供的女性免疫接种项目中，女性可在被告知详细的疫苗接种的获益与风险后，自由选择接种。

6月13日，世界卫生组织的疫苗安全性全球顾问委员会(GACVS)针对HPV疫苗做了常规的安全性评估，认为HPV疫苗有可靠的安全性，也肯定了制造商迄今为止针对潜在风险进行的检查工作。

接种HPV疫苗的伦理争论几乎从一开始就出现了。2007年2月2日，美国得克萨斯州州长佩里(Perry)签署了行政命令，强制要求得州所有六年级女生在2008-2009学年开始前完成HPV疫苗的接种。该命令让得州成为全美强制接种HPV疫苗的先锋，此后美国也有二十多个州效仿得州的做法，因而把接种HPV疫苗推向伦理争论的旋涡。

反对者认为，这种强制性的法令侵犯了父母的权利，因为父母无法行使其天经地义的监护权，无法选择什么是对孩子最好的建议和做法，法律却在代替父母做决定，强制孩子接种疫苗。另一方面，很多父母也担心HPV疫苗的安全性。

四、印度的意外

一般而言，一种新疫苗需要15-20年才能被发展中国家接受并广泛应用。但是，印度在这方面走在了前面。遗憾的是，宫颈癌疫苗在印度的人体试验出现了较大的意外。

印度是宫颈癌的高发国家，每年印度有约73000名妇女死于这种疾病，占该疾病全球总死亡人数的25%。为了帮助印度预防这种疾病，位于美国西雅图的一个非营利机构——健康应用技术项目(PATH)在比尔和梅琳达·盖茨基金会的资助下，于2009年出资360万美元，帮助在印度启动HPV疫苗的接种。当然，首先是在印度女孩身上进行试验，共有2.3万名印度少女参与了接种试验。安得拉邦有13000名10-14岁的少女参与试验接种加达西(Gardasil)，而古吉拉特邦有10000名10-14岁少女参与试验接种卉妍康(Cervarix)。数月后，有7名少女发生意外死亡。

事情发生后，PATH及其印度合作伙伴——印度医学研究委员会(ICMR)受到印度政府的严厉批评，认为PATH和ICMR违反了医学试验的伦理准则。然而，当地政府的初步调查发现，死亡的7名少女与HPV疫苗接种关系不大。一名女孩是在采石场溺亡，另一名少女因毒蛇咬伤而亡，还有两名少女是服用农药自杀，另一名少女死于疟疾并发症。尽管这5名少女都接种了HPV疫苗，但她们的死亡显然与HPV疫苗无关。不过，另外两名少女的死因不明确，一名可能死于高烧，另一名则怀疑死于脑出血。

尽管印度政府的调查者推断一名少女的高烧“很可能”与疫苗有关，但也认为脑出血和疫苗的“关系不大”。而且，此事在专业人员中也有不同看法。ICMR总干事、微生物学家卡托奇(Vishwa Mohan Katoch)表示，7位参与者的死亡与HPV疫苗没有任何联系。另一些专家则表示，由于缺少尸检，不太可能查明真正死因。

五、过度预防?

尽管HPV疫苗从进入市场以来就被业界认为具有百分之百的效果，但是，在大多数国家中它的应用并不普遍。

印度的HPV疫苗试验发生问题后，盖茨基金会在一份声明中称，世界卫生组织、国际妇产科联盟以及印度产科和妇科联合会都认为该疫苗是“已被证明，并卓有成效的宫颈癌防护措施”。尽管如此，由于人体试验未达标和资金原因，在发展中国家HPV疫苗并未被使用。同时，在发达国家也未全面使用。

欧洲疾病预防控制中心(ECDC)称，所有的女性都应该接种HPV疫苗，同时建议欧盟各国政府推动疫苗的接种。但在欧盟，HPV疫苗的实际接种率却相当低。尽管在欧盟的29个成员国中有19个国家实施HPV接种，但实际的接种率低至17%。ECDC的统计表明，只有英国和葡萄牙的10-14岁女孩的疫苗接种覆盖率达到了80%。

HPV接种率在发达国家接种率低的原因主要与人们对此疫苗的态度有关，有人认为这是一种过度预防。

尽管HPV被认为是诱发宫颈癌的原因，但是在女性的一生中，很多人都会感染HPV，感染几率为40%-85%。在9-15个月里大部分人体内的病毒就会消失，只有不到1%的人会发展为宫颈癌。此外，HPV疫苗对已婚女性作用不大，或基本没有作用。

作为第一个癌症预防疫苗，在条件许可的情况下接种它还是能起到很好的预防效果的。不过，这应当由少女少男(有些国家也要求对少男接种HPV疫苗)和其监护人自由地做出选择。